Центральный несахарный диабет
(Вазопрессинзависимый несахарный диабет)
Несахарный диабет (НД) развивается на фоне дефицита вазопрессина, формирующегося из-за патологии ги-поталамо-гипофизарной области (центральный НД; ЦНД) либо являющегося следствием резистенции почек к ва-зопрессину (нефрогенный НД; ННД). Клинически развивается полиурия и полидипсия. Диагноз основывается на результатах пробы с воздержанием от приема жидкости, отражающей недостаточную концентрационную способность почек. Оценка значений базаль-ного уровня вазопрессина и почечного ответа на введение экзогенного вазопрессина помогает провести дифференциальную диагностику ЦНД и ННД.
Этиология патофизиология
Полиурия может свидетельствовать о развитии центрального несахарного диабета — симптомы и признаки, диагностика, лечение, являющегося следствием дефицита АДГ, о развитии ННД или привычного либо принудительного потребления большого количества жидкости (психогенная полидипсия). Задняя доля гипофиза является основным местом, где происходит депонирование и реализация АДГ в кровоток, но синтез АДГ осуществляется в гипоталамусе. Вновь синтезированный гормон попадает в кровоток, пока остаются интактными гипоталами-ческое ядро и часть нейрогипофизарного тракта. Достаточно 10 % нейросекретор-ных нейронов, чтобы избежать развития ЦНД. Однако в развивающееся при ЦНД поражение всегда вовлекаются супраоп-тические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса или большей части области ножки гипофиза.
ЦНД может быть полным (отсутствие вазопрессина) или частичным (недостаточное его количество). Различают также первичный ЦНД, при котором наблюдается явное уменьшение гипоталамических ядер нейрогипофиза. Генетические аномалии гена вазопрессина, локализованного на 20-й паре хромосом, ответственны за аутосомное доминантное наследование первичного ЦНД, однако во многих случаях ЦНД может быть также и вторичным (приобретенным), обусловленным различными повреждениями, включая гипофизэктомию, травмы черепа (особенно при переломе основания черепа), опухоли гипофиза супрсселлярной и ин-траселлярной локализации (первичные или метастазы), гранулематоз клеток Лангерганса (гистиоцитоз — болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена), гранулемы (при саркоидозе либо туберкулезной этиологии), сосудистые аномалии (аневризма и тромбоз) и инфекции (энцефалит или менингит).
Симптомы и признаки центрального несахарного диабета
Манифестация может быть незаметной или внезапно развивающейся, встречаются в любом возрасте. Только полиурия и полидипсия являются симптомами первичного ЦНД. При вторичном ЦНД также присутствуют и клинические признаки ассоциированной патологии. Клинически наблюдается огромное количество потребляемой пациентом жидкости и выделение большого количества (3—30 л/сут) низкоконцентрированной мочи (плотность обычно < 1,005, а осмолярность < 200 мОсм/л). Почти всегда присутствует ноктурия. В случае отсутствия заместительной регидратационной терапии довольно быстро могут развиться дегидратация и гиповолемия.
Диагностика центрального несахарного диабета
ЦНД следует отличать от полиурии другой этиологии, особенно вследствие психогенной полидипсии и ННД. Все диагностические пробы на ЦНД и ННД основаны на том, что увеличение ос-молярности крови у здоровых людей приводит к снижению экскреции мочи и повышению ее осмолярности.
- Вазопрессин-резистентная полиурия
- Врожденный нефрогенный НД (обычно связанный с Х-хромосомой, рецессивное наследование).
- Приобретенный нефрогенный НД Хронические заболевания почек. Системные и метаболические заболевания (например, миеломная болезнь, ами-лоидоз, гиперкальциемическая и гипока-лиемическая нефропатия, серповиднокле-точная анемия).
- Лекарственно-индуцированные состояния (литий, димеклолциклин).
- Осмотические диуретики Глюкоза (при СД).
- Растворы плохорастворимых веществ (маннитол, сорбитол, мочевина)
Проба с воздержанием от приема жидкости — наиболее простой и удобный метод диагностики центрального несахарного диабета, проводится лишь под постоянным врачебным контролем. Иначе результатом может стать развитие опасной для жизни дегидратации. Кроме того, следует вовремя замечать симптомы психогенной полидипсии, для того чтобы предотвратить скрываемое пациентами потребление больших объемов жидкости. Пробу начинают утром со взвешивания больного, забора венозной крови с целью определения концентрации электролитов и осмолярности плазмы и измерения осмолярности мочи. Выделяемая моча собирается ежечасно, определяется ее плотность или, что предпочтительно, осмолярность. Пробу прерывают, когда появляется ортостатическая гипо-тензия и постуральная тахикардия; или теряется более 5 % начальной массы тела или же плотность мочи увеличится более чем на 0,001 или осмолярность более чем на 30 мОсм/л в каждой собранной порции. Электролиты сыворотки крови и ее осмолярность определяются сразу и после подкожного введения 5 единиц водного раствора вазопрессина. Определяется плотность и осмолярность всей собранной за 60 минут после инъекции вазопрессина мочи, после чего пробу прекращают.
Нормальный ответ на пробу заключается в выделении мочи максимальной осмолярности после проведения дегидратации (часто > 1,020 или 700 мОсм/ л), превышающей осмолярность плазмы крови; осмолярность мочи не увеличивается более чем на дополнительные 5 % после инъекции вазопрессина. Пациенты с ЦНД, как правило, не способны концентрировать мочу выше уровня осмолярности плазмы крови, но в состоянии повышать осмолярность своей мочи более чем на 50 % после инъекции вазопрессина. Пациенты с частичным ЦНД часто способны концентрировать мочу выше осмолярности своей плазмы, но у них наблюдается увеличение осмолярности мочи более чем на 9 % после стимуляции ва-зопрессином. У пациентов с ННД обнаруживается неспособность концентрировать мочу выше уровня осмолярности плазмы крови и не наблюдается никакого дополнительного ответа на стимуляцию вазопрессином.
Измерение циркулирующего АДГ является прямым методом верификации диагноза центрального несахарного диабета; уровни, полученные в конце пробы с ограничением жидкости (до инъекции вазопрессина) низкие и соответственно повышенные в случае ННД. Однако уровни АДГ трудно измерить, и этот тест не является вполне приемлемым для клинической практики. Кроме того, потеря жидкости столь незначительная, что прямое измерение АДГ не является необходимым. Уровни вазопрессина измеряются как после дегидратации, так и после инфузии гипертонических растворов.
Психогенная полидипсия. Психогенная полидипсия может вносить определенные трудности в дифференциальную диагностику. Пациенты могут потреблять и выделять до 6 л жидкости в сутки и часто имеют эмоциональные расстройства. У больных, в отличие от ЦНД и ННД, имеются различия в клинической картине: обычно не наблюдается никтурии, они также не просыпаются ночью, чтобы утолить свою жажду. Длительное употребление большого количества жидкости в этой ситуации может привести к пожизненной медикаментозной коррекции гипонатри-емии.
Пациенты с острой психогенной жаждой в состоянии нормально концентрировать свою мочу в течение всего периода отказа от чрезмерного употребления жидкости. Тем не менее хроническое потребление больших объемов воды способствует гибели медуллярного слоя почек, поэтому у пациентов с длительно сохраняющейся хронической полидипсией концентрация мочи не способна доходить до максимальных значений (пика) концентрации во время проведения пробы с воздержанием от приема жидкости. Похожий ответ на данную провокационную пробу наблюдается и у пациентов с частичным ЦНД. Но в отличие от ЦНД у пациентов с психогенной полидипсией не наблюдается никакого ответа на введение экзогенного вазопрессина после дегидратации. Наличие же такого ответа больше говорит в пользу ННД, за исключением того, что уровень базального вазопрессина низкий в сравнении с повышенным его уровнем, обнаруживаемым в случае ННД. После длительного ограничения потребления жидкости (< 2л/сут.) способность почек нормально концентрировать мочу возвращается через несколько недель.
Лечение центрального несахарного диабета
При лечении ЦНД может применяться заместительная терапия и любая другая корригирующая медикаментозная терапия. В случае отсутствия должного терапевтического наблюдения у пациентов в результате развивается органическое поражение почек.
DDAVP — агонист вазопрессина (дес-мопрессин) является синтетическим аналогом вазопрессина с минимально в ы раже иными сосудосужи ваю щи м и свойствами, обладает пролонгированной антидиуретической активностью, продолжающейся от до 24 часов у большинства пациентов, и может назначаться инт-раназально, подкожно, внутривенно либо орально. Десмопрессин — препарат выбора при лечении пациентов всех возрастов, а удобными в клинической практике являются 2 формы интраназального раствора препарата. Это раствор во флаконе, с калиброванным назальным дозатором, позволяющий осуществлять дозированное введение препарата в каплях; имеет преимущество введения нарастающих дозировок препарата от 5 до 20 мкг, но неудобен в использовании.
Вторая форма — баллончик со спреем, содержащий 10 мкг препарата в 0,1 мл раствора, — легок в использовании, но позволяет вводить лишь фиксированное количество доз препарата. Продолжительность действия полученной пациентом дозы десмопрессина оценивается индивидуально в каждом случае, так как существует большая индивидуальная вариабельность метаболизма препарата в организме пациента. Длительность действия десмопрессина может быть оценена посредством измерения количества выделяемой в единицу времени мочи и ее осмолярности. Ночная доза, необходимая для терапевтического эффекта и предотвращения никтурии, самая низкая. Утренние и вечерние дозы препарата следует подбирать отдельно. Обычная доза препарата у взрослых варьирует в пределах 10—40 мкг, большинству взрослых пациентов требуется 10 мкг 2 раза в день. Детям в возрасте от 3 месяцев до лет необходимо 2,5—10 мкг 2 раза в день.
Передозировка может привести к задержке жидкости и снижению осмолярности плазмы крови, что может явиться причиной судорог у маленьких детей; в этом случае для стимуляции диуреза назначают фуро-семид. В некоторых случаях могут быть зафиксированы побочные эффекты в виде головных болей, но они, как правило, исчезают в случае снижения дозировки препарата. Редко десмопрессин может быть причиной небольшого подъема АД. Абсорбция из мукозного слоя в полости носа может быть неустойчивой, особенно когда имеют место ОРВИ или аллергические риниты. В этих случаях, когда интра-назальное введение десмопрессина не приводит к ожидаемому терапевтическому результату, препарат может быть назначен подкожно, но уже в другой дозе.
Десмопрессин может быть назначен и внутривенно в том случае, если необходимо быстро достичь терапевтического эффекта (например, при гиповолемии). Назначение десмопрессина орально, в дозе, эквивалентной интраназальной форме препарата, является с клинической точки зрения непредсказуемым, поэтому в этом случае необходим индивидуальный подбор дозы. Начальная доза 0,1 мг орально 3 раза/сут, а поддерживающая доза обычно составляет от 0,1 до 0,2 мг орально 3 раза/сут.
Липрессин (лизин-8-вазопрессин) — синтетический агент, назначается в форме интраназального спрея в дозе от 2 до 4 единиц (7,5—15 мкг) через 3—8 часов, но из-за короткого периода действия этой формы препарата в клинической практике лечение дополняется заместительной терапией десмопрессином.
Водный раствор вазопрессина 5—10 единиц подкожно или внутримышечно может быть назначен с целью обеспечения антидиуретического эффекта, который обычно сохраняется в течение 6 часов. Таким образом, этот препарат мало используется для пролонгированной терапии, но может назначаться в качестве инициирующей терапии у пациентов, находящихся в бессознательном состоянии, и у тех пациентов с центральным несахарным диабетом, которым проводится хирургическое лечение. Синтетический вазопрессин в форме интраназального спрея может быть назначен с кратностью приема от 2 до 4 раз в день, при этом дозировка и интервалы приема препарата обсуждаются индивидуально с каждым пациентом. Вазопрессин в виде масляного раствора 0,3—1 мл (1,5— 5 единиц) вводится внутримышечно и может оказывать терапевтическое действие до 96 часов.
На сегодняшний день в клинической практике с целью купирования полиурии успешно используются по крайней мере 3 группы негормональных медикаментозных препаратов: это различные диуретики, в первую очередь тиазидового ряда; препараты рилизинг-фактора-АДГ, такие как хлорпропамид, карбамазепин и кло-фибрат; ингибиторы простагландина. Все эти медикаменты являются не слишком эффективными. Однако отдельные представители этих групп особенно успешны в клиническом применении при частичном ЦНД и не обладают такими выраженными побочными эффектами, как препараты экзогенного АДГ.
Тиазиды парадоксально снижают объем выделяемой мочи при частичном и полном ЦНД (и в случае ННД тоже) в первую очередь благодаря снижению клубочковой фильтрации и увеличению реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Объем выделяемой мочи может снижаться почти на 25—50 % на дозе хлортиазида 15—25 мг/кг веса. Ограничение потребления соли также может усилить терапевтический эффект, так как в результате снижается продукция мочи из-за снижения поступления солей натрия.
Хлорпропамид, карбамазепин и кло-фибрат могут снизить или ликвидировать потребность в вазопрессине у некоторых пациентов с частичным ЦНД. Однако при ННД это оказывается неэффективным. Хлорпропамид (в дозе 3—5 мг/кг орально 1 или 2 раза/день) вызывает высвобождение некоторого количества АДГ и также потенцирует действие АДГ на почки. Кло-фибрат (в дозе 500—1000 мг орально 2 раза/день) либо карбамазепин (в дозе 100—400 мг орально 2 раза/день) рекомендуют только взрослым пациентам. Эти препараты могут использоваться совместно с диуретиками, тем не менее хлорпропамид может вызывать выраженную гипогликемию.
Ингибиторы простагландинов (обычно индометацин 0,5—1,0 мг/кг орально 3 раза/день, хотя большинство НПВП являются эффективными) могут снижать количество выделяемой мочи в целом не более чем на 10—25 %, возможно, посредством снижения почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Ограничение потребления соли и прием тиазидовыхдиуретиков совместно с приемом индометацина обеспечивают дальнейшее стойкое снижение количества мочи при ННД.
