Гигантизм и акромегалия
Гигантизм и акромегалия представляют собой синдромы гиперсекреции ГР (гиперсоматотропизм), почти всегда являющейся следствием развития аденомы гипофиза. В случае развития опухолевого процесса до закрытия эпифизарных зон роста результатом является развитие гигантизма. Если опухоль начала развиваться после закрытия зон роста, результатом будет акромегалия с возникновением характерных внешних клинических признаков. Диагноз ставится клинически, подтверждается рентгенографией черепа и кистей рук, а также уровнем ГР. Лечение заключается в хирургическом удалении или деструкции вызвавшей патологические изменения аденомы.
Многие аденомы, секретирующие ГР, содержат мутировавший протеин Gs, являющийся стимулятором аденилатцикла-зы. Клетки, содержащие мутантную форму белка Gs, способны секретировать ГР даже в случае отсутствия секреции рили-зинг-фактора гормона роста (РФГР). Были описаны несколько случаев эктопических РФГР-секретирующих опухолей в основном с локализацией в поджелудочной железе и легких.
Симптомы и признаки гигантизма и акромегалии
Гипофизарный гигантизм. Это довольно редкое состояние, развивается в случае начала гиперсекреции ГР в детском возрасте, до закрытия эпифизарных зон роста. Скорость роста скелета в длину и предельно достижимый рост увеличены, но с небольшими деформациями костной ткани. Тем не менее встречаются гипертрофия мягких тканей и увеличение периферической иннервации. Задержка пубертата или гипогонадтропный гипогонадизм также часто присутствует, формируя характерное евнухоидное телосложение.
Акромегалия. При акромегалии гиперсекреция ГР начинается в возрасте между 20 и 40 годами. Когда гиперсекреция ГР начинается после закрытия эпифизарных зон роста, наиболее ранние клинические проявления включают изменение черт лица и мягких тканей (в сторону расширения и утолщения) рук и ног. Появление этих изменений у пациентов вызывает необходимость увеличения размера одежды и аксессуаров (колец, перчаток) и обуви. Фотографирование больных в динамике является важным моментом в документировании хода развития заболевания с течением времени.
У взрослых больных акромегалией наблюдается незначительное увеличение волосяного покрова тела и утолщение и уплотнение кожи и часто ее потемнение. Размер и функция потовых и сальных желез увеличиваются до такой степени, что пациенты часто жалуются на обильное потоотделение и неприятный запах тела. Гипертрофия нижней челюсти ведет к ее протрузии и формированию неправильного прикуса. Пролиферация хрящевой ткани гортани приводит к появлению низкого, охриплого голоса. Язык увеличен, имеет желобообразную форму и часто обложен. При длительном течении акромегалии патологический гипертрофированный рост костей приводит к формированию бочкообразной грудной клетки. Пролиферация суставных хрящей является ранним клиническим признаком гиперсекреции ГР с возможным развитием их эрозии и некрозов. Часто суставная симптоматика прогрессирует, и могут появляться дегенеративные артриты, приводящие к потере трудоспособности.
Компрессия нервных стволов, обусловленная ростом соединительной ткани и развитием эндоневрального фиброза, часто приводит к развитию периферической нейропатии. Пациенты часто предъявляют жалобы на головные боли, обусловленные опухолевым ростом. При супра-селлярном росте опухоли и механическом сдавлении области перекреста зрительных нервов может наблюдаться битемпо-ральная гемианопсия. Сердце, печень, селезенка, щитовидная и паращитовидная железы и поджелудочная железа увеличены в размерах. Приблизительно у пациентов может встречаться развитие сердечно-сосудистой патологии и двукратно увеличенный риск кардиальной смерти. Артериальная гипертензия развивается у пациентов. Вдвое увеличен риск злокачественных новообразований, особенно желудочно-кишечной локализации. ГР повышает канальцевую реабсорбцию фосфатов и приводит к умеренной гиперфос-фатемии. Нарушенная толерантность к глюкозе встречается почти у 50 % больных акромегалией и гигантизмом, но явный СД развивается только у 10 % пациентов.
Галакторея встречается у некоторых женщин с акромегалией и обычно ассоциирована с гиперпролактинемией. Тем не менее лактация может встречаться и при изолированной гиперсекреции ГР, так как стимулятором лактации является сам ГР. У пациентов с опухолями, секретирующими ГР, часто имеет место снижение секреции гонадотропи-нов. Примерно у 1/з мужчин с акромегалией развивается эректильная дисфункция и почти у всех женщин — нарушение менструального цикла или аменорея.
Диагностика гигантизма и акромегалии
Диагноз основывается на характерной клинической симптоматике. Результаты КТ, МРТ или рентгенографии черепа могут помочь подтвердить диагноз при обнаружении кортикальных утолщений, расширения фронтальных синусов и увеличения размеров и эрозии турецкого седла. На рентгенограмме кистей рук заметно утолщение концевых фаланг пальцев и гипертрофия мягких тканей. Как правило, наблюдается нарушение толерантности к глюкозе и увеличение содержания в крови сывороточных фосфатов.
Уровень ГР в плазме, измеряемый обычно радиоиммунологическим методом, обычно повышен, и результаты простейших тестов на оценку его секреции говорят в пользу гиперсекреции ГР. Забор крови следует производить у пациента натощак, до завтрака (базальный уровень), у здоровых людей он составляет менее 5 нг/мл. Транзиторное увеличение уровня ГР является нормальным явлением и должно быть дифференцировано от патологической его секреции. Степень подавления секреции ГР после нагрузки глюкозой должна быть определена у пациентов с повышенным уровнем ГР в плазме крови как обязательный стандарт ведения. Тем не менее, результаты теста значимо зависят от соблюдения методики проведения теста, и бывает проблематично отличить полученный результат от варианта нормальной супрессии ГР в ответ на введение глюкозы. Секреция ГР у здоровых людей подавлена до менее 2 нг/мл (за норму часто принимается значение менее 1 нг/мл) на 90-й минуте после назначения 75 г глюкозы орально. У большинства больных акромегалией наблюдаются уровни ГР, существенно превышающие указанные. Уровень базального ГР в плазме также важен в процессе мониторинга для оценки эффективности терапии.
Инсулиноподобный фактор плазмы (ИФР-1) следует определять у пациентов с предполагаемым диагнозом акромегалии; уровень ИФР-1 обычно стойко повышен (в 3—10 раз). Может использоваться и мониторирование уровня ИФР-1 для контроля терапии. Для выявления опухоли выполняется КТ или МРТ головы. В случае если опухоль не визуализируется, гиперсекреция ГР может быть следствием опухолевого роста с локализацией процесса вне ЦНС, со значительной секрецией эктопического рилизинг-фактора гормона роста (РФГР). Доказанный высокий уровень РФГР в плазме может подтвердить диагноз. При подозрении на наличие эктопических источников секреции РФГР (возможностей) легкие и поджелудочная железа должны быть исследованы в первую очередь.
Лечение гигантизма и акромегалии
Как правило, назначается радикальная терапия с использованием хирургических методов или лучевая терапия. Предпочтительно выполнение транссфеноидальной резекции гипофиза, однако варианты лечебного подхода весьма разнятся в зависимости от возможностей учреждения. Применяется стереотаксическое высоковольтное облучение гипофиза в дозе около 5 ООО сГр), однако уровень ГР может не снижаться до нормы в течение нескольких лет. Лечение с использованием ускоренных протонов (облучение тяжелыми частицами) позволяет воздействовать на гипофиз большей дозой облучения (эквивалентной дозе до 10 ООО сГр); однако такая тактика терапии предопределяет высокий риск повреждения черепных нервов и гипоталамуса и используется лишь в нескольких клинических центрах. Как правило, в течение нескольких лет развивается снижение функции гипофиза. Из-за кумулятивного влияния лучевого воздействия терапия пучком протонов не проводится после предшествующей традиционной гамма терапией. Пациентам с прогрессирующим экстраселлярным ростом опухоли и пациентам, которым не может быть, по каким-либо причинам выполнена полная резекция опухоли, что довольно часто встречается, назначается комбинированное (хирургическое и лучевая терапия)лечение.
Пегвисомант — блокатор рецепторов ГР, как было показано, нивелирует его тканевые эффекты и снижает уровень ИФР-1 у больных акромегалией без явного при этом увеличения размеров опухоли гипофиза. Этот препарат может найти свою терапевтическую нишу у пациентов с частичной или полной устойчивостью к лечению аналогами соматостатина.
Хирургическое удаление опухоли, по всей видимости, может считаться успешным только в том случае, если уровень ГР после проведения теста на толерантность к глюкозе и уровень ИФР-1 возвращаются к нормальным значениям. Если же один из этих параметров или оба отличаются от нормы, то, как правило, больной нуждается в дальнейшей терапии. В случае если снижение уровня ГР недостаточно и он остается высоким, развивается артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и риск летального исхода увеличивается в 2 раза. Если уровень ГР меньше 5 нг/ мл, смертность не увеличивается.
Как правило, медикаментозная терапия назначается в том случае, если хирургическое лечение и лучевая терапия противопоказаны, либо в случае, если они не принесли должного лечебного эффекта, или в случае, если режим проведения лучевой терапии временно лишает пациента трудоспособности (не позволяет по времени работать). В таких ситуациях может быть эффективен бромкриптина ме-зилат (1,25—5 мг орально в настоящее время первая линия лечения — аналоги соматостатины 2 раза в день), который у небольшого числа пациентов снижает уровень ГР. При неэффективности бромкриптина назначается аналог соматостатина октреотид в дозе 0,05—0,15 мг подкожно, через 8— часов, что позволяет эффективно снижать уровень ГР у пациентов, устойчивых к действию бромкриптина, хирургическому лечению или лучевой терапии. Длительно действующие аналоги соматостатина, такие как манни-тол-модифицированная форма октреоти-да (octreotide LAR), назначаются по 10— 30 мг внутримышечно, на курс от 4 до 6 недель и ланреотид в дозе по 30 мг внутримышечно, через 10— дней, являются более подходящими для пролонгированной терапии.
