ГИПЕРТИРЕОЗ
(Тиреотоксикоз)
Гипертиреоз характеризуется повышенным метаболизмом и увеличенным уровнем свободных тиреоидных гормонов сыворотки. Симптомов много, но обычно это тахикардия, усталость, снижение массы тела и тремор. Диагноз ставится клинически и подтверждается лабораторными тестами. Лечение зависит от причины, вызвавшей тиреотоксикоз.
Гипертиреоз может устанавливаться на основании поглощения радиойода щитовидной железой, а также на основании наличия либо отсутствия циркулирующих тиреоидных стимуляторов.
Этиология гипертиреоза
Гипертиреоз может быть результатом повышенного синтеза и секреции тиреоидных гормонов (Т и Т ) щитовидной железой, являющегося следствием повышенной циркуляции в крови стимуляторов тиреоидной секреции или автономной гиперфункции щитовидной железы. Это может быть также результатом повышенного высвобождения тиреоидных гормонов из щитовидной железы без увеличения их синтеза. Такое высвобождение обычно обусловлено деструктивными изменениями при различных типах тиреоидитов. Гипертиреоидное состояние может также наблюдаться при различных клинических синдромах.
Болезнь Грейвса (токсический диффузный зоб) — наиболее частая А л причина гипертиреоза, характеризуется | £ гипертиреоидным состоянием и одним I или несколькими следующими клиническими признаками: зоб, экзофтальм и претибиальная микседема. Эти клинические проявления обусловлены образованием аутоантител против тиреоидных ТТГ-рецепторов; в отличие от большинства аутоантител, которые являются ингибиторами, эти аутоантитела являются стимуляторами, обеспечивающими повышенный синтез и секрецию избытка Т и Т . Болезнь Грейвса (как и тиреоидит Хашимото) иногда сочетается с другой аутоиммунной патологией, такой как СД 1-го типа, витилиго, преждевременное поседение волос,перни-циозная анемия, болезни соединительной ткани и синдром полигландулярной недостаточности.
Патогенез инфильтративной офтальмопатии (и других поражений орбиты — причина экзофтальма при болезни Грейвса—Базедова) недостаточно ясен, однако считается, что это результат действия иммуноглобулинов, ориентированных на специфические антигены в экстраокулярных мышцах и орбитальных фибробластах. Офтальмопатия может встречаться до манифестации гипертиреоза или спустя многие годы (до 20 лет) после и зачастую независимо от ухудшения или улучшения клинического течения гипертиреоза. Типичная офтальмопатия при постоянно нормальной функции щитовидной железы называется эутиреоид-ной болезнью Грейвса.
Нарушение нормальной секреции ТТГ является редкой причиной. У пациентов с гипертиреозом уровень ТТГ может быть неопределяемым, за исключением случаев с ТТГ-секретирующей аденомой передней доли гипофиза или гипофизарной резистентностью к гормонам щитовидной железы. Уровень ТТГ высокий, и продуцируемый ТТГ при обоих заболеваниях биологически более активен, чем нормальный ТТГ. Увеличение а-субъединицы ТТГ в крови (помогает в дифференциальной диагностике) встречается у пациентов с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза.
Беременность крупным плодом, хориокарцинома и гиперемезис (чрезмерная рвота) беременных обусловливают высокие уровни сывороточного человеческого хорионического гонадотропина (hCG), являющегося слабым стимулятором секреции гормонов щитовидной железы. Уровень hCG самый высокий в первом триместре беременности, способствует снижению сывороточного ТТГ и незначительному увеличению Т своб, иногда наблюдаемым к этому сроку. Повышенная тиреоид-ная стимуляция может быть обусловлена и увеличенным уровнем частично десиали-рованного человеческого хорионического гонадотропина (hCG), являющегося разновидностью hCG и гораздо более мощным стимулятором секреции гормонов щитовидной железы, чем более сиалированный hCG. Гипертиреоз, развивающийся при беременности крупным плодом, при хорио-карциноме и гиперемезисе беременных является кратковременным; тиреоидная функция восстанавливается после родо-разрешения, соответствующего лечения хориокарциномы или при прекращении ги-перемезиса беременных.
Не аутоиммунный аутосомнодоминантный гипертиреоз манифестирует в период раннего детства. Состояние является результатом мутации в гене ТТГ-рецептора, ответственного за продолжение стимуляции секреции тиреоидных гормонов.
Токсический солитарный или многоузловой зоб (болезнь Пламмера) является результатом мутации в гене ТТГ-рецептора, обеспечивающего тиреоидную стимуляцию. У пациентов с токсическим зобом не наблюдается аутоиммунных манифестаций проявлений или циркулирующих антител, встречающихся при болезни Грейвса. Кроме того, в сравнении с болезнью Грейвса при токсическом солитарном и многоузловом зобе обычно не наблюдается ремиссии.
Воспалительные заболевания щитовидной железы (тиреоидиты) включают подострый гранулематозный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, асимптомный лимфоцитарный тиреоидит, — вариант тиреоидита Хашимото. Тиреотоксикоз может быть результатом деструктивных изменений в щитовидной железе и высвобождения гормонов из депо, но не увеличения синтеза гормонов. Вслед за этим может наступать гипотиреоз. Облучение органов шеи в больших дозах при лечении злокачественных новообразований нетиреоидной этиологии, например лимфомы Ходжкина или рака гортани, часто приводит к первичному гипотиреозу.
Лекарственно-индуцированный гипертиреоз может встречаться при терапии препаратами лития, ведущими к зобу, с или без гипертиреоза или с гипотиреозом. Амиодарон и интерферон а могут индуцировать тиреоидит с гипертирео-зом и другую тиреоидную патологию. Пациенты, получающие эти препараты, должны находиться под пристальным врачебным наблюдением.
Искусственный (ятрогенный) тиреотоксикоз представляет собой состояние гипертиреоза, являющееся следствием случайной передозировки тиреоидных гормонов.
Передозировка препаратов йода вызывает гипертиреоз и характеризуется низким накоплением радиойода в щитовидной железе. Наиболее часто это состояние развивается у пациентов с нетоксическим узловым зобом (особенно в пожилом возрасте), получающих лекарственные препараты, содержащие йод (например, амиодарон, йодсодержащие отхаркивающие средства), или у пациентов, которым проводилось рентгеноконт-растное исследование с использованием препаратов радиойода. Этиология может включать формирование при поступлении избытка йода запаса субстрата для автономного (не под влиянием ТТГ-регуляции) синтеза тиреоидных гормонов определенными участками ткани щитовидной железы. Гипертиреоз обычно персистирует так долго, сколько продолжается поступление йода в кровоток.
Метастатический рак щитовидной железы является возможной причиной развития данного состояния. Гиперпродукция тиреоидных гормонов наблюдается при функционирующей метастатической фолликулярной карциноме нечасто, но случается, особенно в случае метастазов в легкие.
Зоб яичников (struma ovarii) развивается в случае, когда тератома яичников содержит достаточно тиреоидной ткани, 4 л что ведет к истинному гипертиреозу. При | L этом накопление радионуклида наблюда- I ется в области таза, а накопление контраста щитовидной железой снижено.
Тиреотоксический криз — острая форма гипертиреоза, являющаяся следствием нелеченого или плохо леченного выраженного гипертиреоза. Состояние развивается довольно редко и имеет место у пациентов с болезнью Грейвса или токсическим многоузловым зобом (солитарный токсический узел менее характерен и обычно не опасен). Развитие состояния может быть спровоцировано инфекцией, травмой, хирургическим вмешательством, эмболией, диабетическим кетоацидозом или токсикозом беременных.
Патофизиология гипертиреоза
При гипертиреозе больше увеличивается сывороточный уровень Т , чем Т , возможно, из-за повышенной секреции Т и усиленной конверсии Т в Т в периферических тканях. У некоторых пациентов повышается только Т (так называемый Т -токсикоз). Т -токсикоз может встречаться и при других заболеваниях, сопровождающихся гипертиреозом, включая болезнь Грейвса, многоузловой зоб и автономно функционирующий солитарный узел щитовидной железы. Если Т3-токси-коз не лечить, у пациентов обычно наблюдаются изменения лабораторных показателей, характерные для гипертиреоза (увеличение Т4 и повышенное накопление 31). Различные формы тиреоидитов, как правило, имеют гипертиреоидную фазу в своем развитии и обычно следующую за ней фазу гипотиреоза.
Симптомы и признаки гипертиреоза щитовидной железы
Большинство симптомов и признаков одинаковы, не взирая на причину, вызвавшую гипертиреоз. Исключение составляют инфильтративная офтальмопатия и дермопатия, встречающиеся только в случае болезни Грейвса.
Клинические проявления могут быть крайне выраженными либо слабо уловимыми. Может иметь место зоб или узло-образование. Большинство общих признаков и симптомов гипертиреоза схожи с адренергической симптоматикой, такой как нервозность и раздражительность, чувство сердцебиения, гиперактивность, потливость, повышение частоты сердечных сокращений, повышенная утомляемость, увеличенный аппетит, потеря веса тела, бессонница и частый стул (иногда диарея). Может присутствовать гипоме-норея. Симптомы могут также включать теплую, влажную кожу, тремор, тахикардию, большую разбежку пульсового давления, предсердную фибрилляцию и тахикардию.
Пожилые пациенты, особенно с токсическим узловым зобом, могут иметь атипичную симптоматику (апатичный или маскирующийся гипертиреоз), больше похожую на депрессию или деменцию. У большинства не наблюдается экзофтальма или тремора. Для них более характерны такие симптомы, как фибрилляция предсердий, признаки нарушения чувствительности, сердечная недостаточность и слабость. Причем может присутствовать клиническая симптоматика поражения лишь со стороны одного органа или системы органов.
Глазная симптоматика включает выразительный взгляд, отставание глазного яблока при взгляде в сторону и умеренную инъекцию конъюнктивы, в большей степени являющихся следствием чрезмерной адренергической стимуляции. Симптомы обычно уменьшаются при правильном лечении. Инфильтративная офтальмопатия более характерна для болезни Грейвса, при которой достигает максимального развития и может встречаться спустя годы после развития гипертиреоза или за несколько лет до него. Офтальмопатия характеризуется орбитальным болевым синдромом, слезотечением, раздражением (ощущением инородного тела), фотофобией, гипертрофией ретробульбарных тканей, экзофтальмом и лимфоцитарной инфильтрацией экстраорбитальных мышц, из-за которой развивается слабость мышц хрусталика, что часто приводит к диплопии.
Инфильтративная дермопатия, также называемая претибиальной микседемой (термин в данном случае не совсем удачный, так как истинная микседема является проявлением гипотиреоза), характеризуется отсутствием пальцевых вдав-лений, как правило, в претибиальной зоне вследствие своеобразной инфильтрации протеиноподобным основным веществом. Симптом довольно редко встречается при болезни Грейвса, не связанной с офтальмопатией. На ранних стадиях развития повреждение кожи часто сопровождается зудом и эритемой, по мере развития кожа приобретает коричневатый оттенок. Инфильтративная дермопатия может появиться спустя годы после развития гипертиреоза или за несколько лет до него.
Тиреотоксический криз развивается внезапно и вызывает целый букет симптомов, проявляющихся поодиночке или в комплексе; это такие симптомы, как лихорадка, заметная слабость и дряблость мышц, крайнее беспокойство с выраженным эмоциональным возбуждением, спутанность сознания, психоз, кома, тошнота, рвота, диарея и гепатомегалия с умеренной желтухой. У пациента могут наблюдаться симптомы кардиоваскуляр-ного коллапса и шок. Тиреотоксический криз является угрожающим жизни состоянием и требует неотложных терапевтических мероприятий.
Диагностика гипертиреоза щитовидной железы
Диагноз базируется на данных анамнеза, физикального обследования больного и лабораторных исследованиях функции щитовидной железы. Определение уровня сывороточного TSH является наилучшим методом верификации диагноза, так как секреция TSH угнетена у гипертирео-идных пациентов, за исключением случаев, когда имеет место TSH-секретирующая аденома гипофиза или резистентность гипофиза ктиреоидным гормонам. В то же время Т может быть нормальным в случае истинного гипертиреоза у пациентов с выраженными системными заболеваниями (подобно тому, как ложно низкий уровень Т регистрируется в случае развития синдрома эути-реоидного больного) и при Т -токсикозе. В случае если Т нормальный, a TSH низкий у пациента со слабовыраженными клиническими признаками и симптомами гипертиреоза, следует определить сывороточный Т , чтобы подтвердитьТ -токсикоз; повышенный его уровень подтверждает диагноз.
Причина развития часто устанавливается клинически (например, установленный анамнез приема лекарственных препаратов, наличие симптомов, характерных для болезни Грейвса). При необходимости назначается сцинтиграфичес-кое обследование с использованием препаратов радиоактивного йода31. В случаях, когда гипертиреоз обусловлен повышенным синтезом тиреоидных гормонов, регистрируется повышенное накопление радиойода тканью щитовидной железы.
Для верификации болезни Грейвса— Базедова могут определяться антитела к ТТГ-рецептору, однако это исследование используется редко, за исключением случаев в третьем триместре беременности, для исключения риска развития болезни Грейвса новорожденных. Антитела к ТТГ-рецептору легко преодолевают плацентарный барьер и стимулируют щитовидную железу плода. Большинство пациентов с болезнью Грейвса имеют циркулирующие в крови антитела к тиреоидной пероксидазе и немногие пациенты — антитиреоглобулиновые антитела.
Первичное нарушение ТТГ-секреции не является характерным. Диагноз подтверждается, когда имеет место гипертиреоз, с увеличенным циркулирующим Т своб и и нормальным или повышенным сывороточным ТТГ.
Если присутствует ятрогенный тиреотоксикоз, вызванный передозировкой тиреоидных гормонов, может появиться необходимость в определении тиреоглобу-лина сыворотки; он обычно снижен или нормальный в отличие от всех других причин гипертиреоза.
В случаях, когда гипертиреоз вызван случайной передозировкой препаратов йода характерен низкий уровень накопления радиойода тканью щитовидной железы, потому что накопление радиойода щитовидной железой обратно пропорционально поглощенной дозе.
Лечение гипертиреоза щитовидной железы
Лечение зависит от причины гипертиреоза.
Лечение препаратами йода. Йод в фармакологических дозах ингибирует высвобождение Т иТ в течение нескольких часов и ингибирует органификацию йода, транзиторный эффект сохраняется от нескольких дней до недели, после чего ингибирующий эффект прекращается. Йод используется в неотложной терапии для купирования тиреотоксического криза у больных с гипертиреозом, при подготовке к неотложному хирургическому вмешательству, не связанному со щитовидной железой, и для предоперационной подготовки пациентов с гипертиреозом в случае проведения субтотальной тиреоидэктомии (в связи со снижением васкуляризации щитовидной железы). Препараты йода обычно не используются для рутинной терапии гипертиреоза. Обычная доза составляет 2—3 капли (100—150 мг) концентрированного раствора калия йодида 3—4 раза в день или от 0,5 до 1 г натрия йодида в 1 л 0,9 % раствора NaCI, введенного внутривенно, медленно, за часов.
Осложнения йодотерапии заключаются в развитии воспаления слюнных желез, конъюнктивита и кожных высыпаний. Натрия иподат и йопаноевая кислота замещают излишек йода и поддерживают ин-гибирование конверсии Т в Т . Комбинация одного из этих веществ и дексаметазона также способствует инги-бированию конверсии Т вТ , может нивелировать выраженность симптомов гипертиреоза и восстанавливает концентрацию сывороточного Т до нормальной примерно за неделю.
Терапия пропилтиоурацилом и метимазолом. Эти тиреостатические препараты блокируют тиреоидную перокси-дазу, понижают органификацию йода и нарушают реакцию парного соединения (конденсации). В высоких дозах пропилти-оурацил также ингибирует периферическую конверсию Т в Т . У 20—50 % пациентов с болезнью Грейвса развивается ремиссия после 1—2-летнего курса лечения препаратами названных групп. Уменьшение размеров (или возврат к нормальным размерам) щитовидной железы, восстановление нормального уровня сывороточного ТТГ и снижение клинической выраженности гипертиреоза до лечения явля-етсяхорошим прогностическим признаком длительной ремиссии в будущем. Соче-танное применение тиреостатической терапии и прием L-тироксина не увеличивает протяженность периода ремиссии у больных с болезнью Грейвса. При токсическом узловом зобе вообще редко наблюдается ремиссия. Тиреостатическая терапия назначается лишь только на период подготовки к хирургическому лечению или радиойодтерапии.
Обычная стартовая доза пропилтиоурацила составляет 100—150 мг per os через 8 часов и метимазола 5—20 мг 3 раза в день. Когда уровни Т и Т нормализуются, доза может быть снижена до минимально эффективной и обычно составляет 50 мг 3 раза в день или метимазола 5—15 мг один раз в день. Лабораторный контроль, как правило,назначается через 2—3 месяца. Более ранний контроль может быть необходим для увеличения дозы пропилтиоурацила до 150—200 мг через каждые 8 часов. Такие дозы или выше (до 400 мг через каждые 8 часов) обычно назначают тяжелым больным с тиреотокси-ческим кризом. Терапия поддерживающими дозами может продолжаться от года до нескольких лет и зависит от клинического течения заболевания. Кар-бимазол, широко используемый в Европе, в организме быстро конвертируется в метимазол. Обычная стартовая доза такая же, как и метимазола; поддерживающая доза составляет 5—20 мг 1 раз/сут. 2,5—10 мг 2 раза/сут или 1,7—6,7 мг 3 ра-за/сут.
Побочные эффекты заключаются в возникновении аллергических реакций, нарушении функции печени и (примерно у 0,1 % пациентов) обратимого агрануло-цитоза. Пациенты, имеющие аллергические реакции на один препарат, могут иметь реакции и на другой, хотя может иметь место и перекрестная чувствительность. Если развивается агранулоцитоз, больному не может быть назначено лечение другим препаратом; другой же метод терапии (например, хирургическое лечение, радиойодтерапия) вполне может быть использован.
Каждый лекарственный препарат имеет свои показания и противопоказания к применению. Метимазол следует назначать только раз в день, что улучшает комплаентность терапии. К тому же, когда доза метимазола составляет менее 40 мг/сут, менее вероятно возникновение агранулоцитоза. При терапии пропилтиоурацилом агранулоцитоз может начаться на любой дозе. Лечение пропилтиоурацилом более предпочтительно в случаях, если необходимо проводить терапию ти-реостатическими препаратами в период беременности или грудного кормления, потому что это препарат в меньшей степени преодолевает плацентарный или лактационный барьер. Тем не менее метимазол был успешно применен у беременных и кормящих женщин, не вызвав никаких осложнений в эмбриональном периоде или периоде новорожденности. Пропилтиоурацил также предпочтительнее назначать для купирования тиреоток-сического криза, так как используемые для этого дозы препарата (800—00 мг/сут) частично блокируют периферическую конверсиюТ вТ .
