Гипопитуитаризм у детей, являющийся причиной низкорослости
(Гипофизарный нанизм) Снижение функции гипофиза в детском возрасте вызывает типичные аномалии, приводящие к замедлению роста при нормальных пропорциях тела. Как правило, подобное состояние является следствием развития опухоли гипофиза, но может развиваться и идиопатически. Диагностика включает определение уровней гормона роста в сыворотке крови: базального и в ответ на фармакологическую стимуляцию. Лечение обычно заключается в хирургическом удалении опухоли, вызвавшей патологию, и назначении заместительной терапии ГР.
Гипопитуитаризм у детей может быть генерализованным, включающим дефицит нескольких гормонов гипофиза, но обычно первоочередным и ярким клиническим проявлением является низкорос-лость, обусловленная дефицитом именно ГР. Изолированный дефицит ГР может также иметь место.
Снижение функции гипофиза у детей, как правило, развивается в результате роста опухоли (наиболее часто кранио-фарингиомы) или является идиопати-ческим. Комбинация нескольких факторов: литического повреждения костной ткани скелета или черепа и наличие не-сахарного диабета — наводят на мысль о гранулематозе клеток Лангерганса. Как гипо-таламический или гипофизарный, так и изолированный дефицит ГР может встречаться у пациентов с врожденными срединными дефектами лицевого черепа, такими как расщепление нёба или септооптическая дисплазия, включающая атрезию septum pellucidum, атрофию зрительного нерва и гипопитуитаризм. Дефицит ГР, либо изолированный, либо развивающийся у пациентов, имеющих другую патологию, является наследственным заболеванием и встречается приблизительно в 5 % случаев.
Облучение ЦНС в терапевтических целях, используемое при лечении ряда опухолей, приводит к замедлению линейного роста костей осевого скелета, к которому может часто приводить и дефицит ГР. Лучевая терапия спинного мозга (либо с профилактической, либо с терапевтической целью) может вести к дальнейшему потенциальному нарушению роста позвонков и таким образом дальнейшему прогрессированию низкорослости.
Симптомы, признаки и диагностика
У ребенка с гипопитуитаризмом рост ниже 3-й перцентили, а скорость роста меньше 6 см/год до 4-летнего возраста, меньше 5 см/год в возрасте от 4 до 8 лет и меньше 4 см/год в пубертатном периоде. Зрелость костей скелета, оцененная по методике определения костного возраста, показывает, что биологический костный возраст более чем на 2 года отстает от паспортного.
Несмотря на маленький рост, у детей с гипопитуитаризмом остаются нормальные пропорции между верхней и нижней частями тела. У ребенка не наступает половой зрелости в пубертате. Тем не менее у ребенка с изолированным вторичным дефицитом ГР может быть задержка полового развития.
Данные о росте и весе всех детей следует регулярно наносить на соматограм-му — специальную карту роста (ауксоло-гическое динамическое наблюдение). Если в результате анализа соматограммы находят нарушения роста, следует в обязательном порядке исследовать костный возраст с помощью рентгенографии левой кисти (в соответствии с принятым соглашением). При развитии дефицита ГР биологический костный возраст обычно отстает от паспортного. Обследование гипофиза и области турецкого седла с помощью КТ и МРТ назначается с целью выявления кальцификации и опухолевого роста; у 10-20 % пациентов обнаруживается турецкое седло патологически малых размеров.
В допубертатном периоде измеряется уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), отражающего активность ГР, так как уровень самого ГР слишком вариабелен и его значение зачастую трудно интерпретировать. Нормальные значения уровня ИФР-1 помогают исключить дефицит ГР. Тем не менее известны случаи снижения уровней ИФР-1 при состояниях, отличных от дефицита ГР, например, таких как психосоциальная изоляция, недоедание и гипотиреоз. Так как у подростков и в периоде младшего дет—ства уровни ИФР-1 обычно находятся на нижней границе нормальных значений, то они не позволяют с достаточной точностью определить разницу между нормой и патологией. Поэтому у детей данных возрастных групп измеряют уровни ИФР-связывающего белка типа 3 (ИФРСБ-3 — основного носителя ИФР-белков). На уровень ИФРСБ-3 в меньшей степени влияет недоедание (белковое голодание), чем на уровень ИФР-1.
У детей со сниженными уровнями ИФР-1 и ИФРСБР-3 дефицит ГР, как правило, подтверждается измерением уровней ГР. Из-за того что базальные уровни ГР обычно крайне низкие или даже не определяются (за исключением случаев, когда анализ берется у пациента во сне), исследование уровней ГР требует применения провокационных проб. Тем не менее провокационные тесты не являются физиологическими; нередко случаются лабораторные артефакты, и, кроме того, существуют тесты, трудно воспроизводимые в клинической практике, поэтому нельзя полагаться на правильную интерпретацию полученных результатов, поскольку само понятие «нормы» весьма сильно зависит от возраста и пола пациента.
В связи с этим тест на толерантность к инсулину может оказаться наиболее эффективным из всех стимуляционных тестов на выделение ГР. Менее опасными для испытуемого, но также и менее надежными в диагностическом плане являются тесты с использованием инфузии аргинина (500 мг/кг внутривенно, за 30 мин), леводопа (500 мг/кг орально взрослым, 10 мг/кг детям), сон или 20 минут интенсивных физических упражнений. Клонидин (4 мг/кг орально) также является потенциальным стимулятором секреции ГР, обещая стать альтернативой инсулину. Побочными эффектами являются бессонница и небольшое падение артериального давления. Обычно любой уровень ГР больше 10 нг/ мл или любой ответ на стимуляцию больше 5 нг/мл после пробы достаточен для исключения дефицита ГР. Увеличение уровня ГР на 5—10 нг/мл и менее весьма трудно интерпретировать.
Какой именно из полученных результатов в ответ на стимуляцию принять за нормальный ответ, тем не менее решается исследователем произвольно, потому и результаты всех стимуляционных проб секреции ГР иногда вводят в заблуждение. Из-за того что ни один из выбранных тестов не является эффективным в 100 % случаев для доказательства высвобождения ГР, следует провести вторую фармакологическую стимуляцию в случае, если первая не дала положительного результата. Пик уровня ГР обычно наблюдается на 30—0 минуте после введения инсулина или сразу после введения аргинина; на 30—0 минуте, после введения леводо-пы; 60—0 минуте после пробуждения ото сна или введения клонидина и по прошествии 20 минут интенсивной физической нагрузки. Из-за того что ответ на стимуляцию ГР обычно трудно интерпретировать у пациентов со сниженной функцией щитовидной железы и надпочечников, пробы у данной группы пациентов следует проводить только после адекватной заместительной терапии.
Роль экзогенного рилизинг-фактора ГР (РФГР) в оценке секреции ГР не установлена. У здоровых людей доза в 1 мкг/кг внутривенного введения РФГР струйно в течение 15—30 с приводит к максимальному, но весьма вариабельному высвобождению ГР, обычно пик концентрации в крови достигается около 60 минут после инъекции. Большая вариабельность результатов в ответ на стимуляцию гипофиза РФГР является составляющей гипотезы о том, что неравномерная секреция соматостатина, который противопоставляется РФГР, является ответом на снижение секреции гипофизом ГР на выходе. Предположительно отсутствие либо снижение увеличения секреции ГР в ответ на стимуляцию РФГР помогает выявить пациентов с дефицитом ГР, но служит ли это критерием для дифференциальной диагностики первичного гипоталамического расстройства от заболеваний гипофиза, не ясно. У детей с дефицитом ГР, предположительно вторичным, вызванным дефицитом РФГР, наблюдается слишком вариабельный ответ ГР на стимуляцию РФГР.
Провокационные пробы могут и не выявить тонкие дефекты регуляции секреции ГР. Например, у детей с низким ростом, вторичным, по отношению к секреторной дисфункции ГР, результат провокационной пробы на высвобождение ГР обычно не отличается от нормы. Тем не менее несколько проведенных подряд измерений уровней ГР за период от до 24 часов обнаруживают нарушение в виде снижения секреции ГР на -м или 24-м часу. В случае если снижение секреции ГР подтверждено, должна быть обязательно оценена секреция других гормонов гипофиза или (если и она отличается от нормы) гормонов других периферических эндокринных желез.
Лечение гипопитуитаризм у детей
Всем детям с низкорослостью, имеющим подтвержденный документально дефицит ГР, назначается рекомбинантный ГР. Доза обычно колеблется от 0,03 до 0,05 мг/кг веса, подкожно, один раз в день. На фоне лечения скорость роста часто увеличивается до 10— см/год в течение первого года; хотя интенсивность этого увеличения с этого времени и падает, все же оно остается на уровне большем, чем до лечения. Терапия продолжается до достижения заданного роста либо до момента падения скорости роста ниже 2,5 см/год.
Побочных эффектов терапии ГР несколько; они включают идиопатическую внутричерепную гипертензию (псевдоопухоль головного мозга), соскальзывание головок эпифиза бедра (опущение) и незначительно выраженные транзитор-ные периферические отеки. До наступления эры рекомбинантного ГР использовался ГР, полученный из гипофиза. Применение такого ГР могло иногда приводить к развитию болезни Крейтц-фельдта—Якоба через 20—40 лет после лечения. Последний раз в клинической практике ГР, полученный из гипофиза, использовался в 80-е годы.
На сегодня вопрос о том, стоит ли лечить препаратами ГР детей с клиническими признаками дефицита ГР, но нормальной его секрецией и нормальными значениями уровня ИФР-1, является спорным. Многие специалисты рекомендует лечение ГР продолжительностью от 6 до месяцев, продолжая его только в том случае, если скорость роста удваивается или увеличивается более 3 см/год по сравнению с таковой до начала терапии. Иные подходы к терапии ГР по причине их дороговизны являются экспериментальными, могут вызвать побочные эффекты, изменить отношение общественности к другим здоровым детям не очень высокого роста как к нуждающимся в медицинской помощи и увеличить этическую и психосоциальную озабоченность общества по отношению к людям необычно низкого роста, формируя ложные представления общества о том, что усиление питания может способствовать увеличению роста.
Недостаток кортизола и тиреоидных гормонов должен быть восполнен в течение всего периода детства, юности и во взрослом возрасте у пациентов с низкорослостью, причиной которой является гипофи-зарный нанизм, когда установлены низкие уровни соответствующих гормонов в крови. В случае запаздывания полового развития назначается терапия половыми гормонами.
Терапия ГР детей с низкорослостью, причиной которой является облучение области гипофиза в терапевтических целях при лечении опухолей, несет теоретический риск прогрессии опухолевого роста. Тем не менее результаты научных исследований в этой области не показали возникновения более ожидаемого случая рекуррентного опухолевого роста. Заместительная терапия ГР, по всей видимости, может быть использована в комплексном лечении пациентов с большой осторожностью по крайней мере не менее чем через год после поведения успешной лучевой терапии.
