ИММУНОТЕРАПИЯ
Многочисленные иммунологические механизмы, как пассивные, так и активные, могут быть использованы для лечения опухолевых заболеваний.
АССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
При пассивной клеточной иммунотерапии специфические эффекторные клетки непосредственно инфузируют больному без дополнительной стимуляции и пролиферации в организме пациента.
Лимфокин-активированные киллеры (LAK) являются эндогенными Т-клетками, выделенными из крови больного и культивированными в системе клеточной культуры добавлением IL-2. Пролифери-рованные LAK-клетки затем возвращают в кровоток больного. Исследования на животных показали, что LAK-клетки являются более эффективными против раковых клеток, чем оригинальные эндогенные Т-клетки, вероятно, вследствие их большего количества. Клинические исследования по изучению LAK-клеток у человека продолжаются.
Опухоль-инфильтративные лимфоциты (TIL) обладают еще большей противораковой активностью, чем LAK-клетки. Эти клетки подвергают пролиферации в культуре подобно LAK-клеткам. Однако предшественников Т-клеток выделяют из резецированной опухолевой ткани. Этот процесс теоретически обеспечивает получение Т-клеточной линии, обладающей большей специфичностью, чем клетки, полученные из кровяного русла.
Одновременное применение интерферона увеличивает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) и опухоль-ассоциированных антигенов (ТАА) на опухолевых клетках, тем самым повышая степень уничтожения опухолевых клеток инфузируемыми эффекторными клетками. Однако достигнуть ремиссии с помощью этого метода удается редко. Новым подходом, который, возможно, обеспечит значительный клинический эффект, является использование генетически модифицированных Т-клеток, экспрессирующих рецепторы, распознающие ТАА с высокой специфичностью к опухолевым клеткам.
АССИВНАЯ ГУМОРАЛЬНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
Введение экзогенных антител составляет пассивную гуморальную иммунотерапию. Антилимфоцитарная сыворотка используется в лечении хронического лимфолейкоза и при Т- и В-клеточных лимфомах, приводя к временному снижению числа лимфоцитов и размеров лимфоузлов.
Моноклональные противоопухолевые антитела могут быть присоединены к токсинам (например, рицин, дифтерии) или радиоизотопам, и антитела доставляют эти токсины непосредственно к опухолевым клеткам. Другая методика состоит в применении биспецифических антител или такой компоновкой антител, когда одно антитело реагирует с опухолевой клеткой, а второе — с цитотоксической эф-фекторной клеткой. Эта методика приводит в близкое соприкосновение эффекторные клетки с опухолевыми клетками, что повышает противоопухолевую активность. Данные методы лечения наиболее эффективны в ранних стадиях болезни, хотя потенциальная клиническая польза остается неясной.
Активная специфическая иммунотерапия
Дизайн метода заключается в индуцировании клеточного иммунного ответа в организме больного злокачественным новообразованием, что является более эффективным методом лечения, чем пассивная иммунотерапия. Индукция иммунного ответа у хозяина, когда спонтанный ответ оказался недостаточным, обычно включает методы усиления презентации опухолевых антигенов эффекторным клеткам хозяина.
Аутохтонные опухолевые клетки (клетки, взятые из организма хозяина) реин-фузируются хозяину после использования техники exvivo (например, облучение, обработка нейраминидазой, конъюгацией с гаптеном, гибридизации с другими линиями клеток), что редуцирует злокачественный потенциал и повышает их антигенную активность. Генетическая модуляция опухолевых клеток с целью продукции иммуностимулирующих молекул [включая цитокины, такие как гранулоци-тарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор (ГМ-КСФ) или IL-2, ко-стимуляторные молекулы, такие как В7-1 и аллогенный класс I МНС молекул] может также применяться для привлечения эффекторных молекул и усиления системного противоопухолевого ответа. Недавние клинические исследования с ГМ-КСФ модифицированными опухолевыми клетками продемонстрировали обещающие предварительные результаты.
Аллогенные опухолевые клетки (клетки, выделенные от других больных) применяются у больных острым лимфобласт-ным лейкозом и острым миелолейкозом. Ремиссия индуцируется интенсивной химиотерапией и лучевой терапией; облученные аллогенные опухолевые клетки, которые были подвергнуты генетической или химической модификации с целью повышения их иммуногенного потенциала, инфузируются больному. Альтернативно аллогенные опухолевые клетки могут быть введены вместе с вакциной бациллы Calmette-Guerin (БЦЖ) или другими адьювантами для повышения иммунного противопухолевого ответа. Применение данной методики приводило к удлинению продолжительности ремиссии или повышению частоты достижения повторной ремиссии, о чем сообщалось в сериях клинических исследований, однако не во всех.
Разработка вакцин, основанных на опухолевых антигенах, является наиболее обещающим подходом в иммунотерапии рака. Увеличивается число опухолевых антигенов, однозначно распознаваемых специфическими Т-клетками, выделенными от больных злокачественными опухолями.
Клеточный специфичный иммунитет (вовлечение цитотоксических Т-клеток) может быть индуцирован определенными антигенами. Определенные ТАА могут быть введены больным в форме пептидов (обычно совместно с иммуногенными адьювантами) или ДНК, кодирующим специфические протеины (через рекомби-нантные вирусы).
Недавние исследования продемонстрировали, что наиболее мощный ответ может быть получен, если ТАА доставляются с помощью антиген-презентирую-щих клеток (дендритных клеток). Эти клетки получают от больных, нагружают нужными ТАА и затем реинфузируют вну-трикожно для стимуляции эндогенного Т-клеточного ответа на специфические антигены. Более того, эти клетки могут быть генетически модифицированы для секреции дополнительных стимуляторов иммунного ответа.
При другом методе лечения комбинируются антиген-презентирующие клетки и опухолевые клетки с целью использования полного спектра потенциальных ТАА. Дендритные клетки нагружают лизатами опухолевых клеток или погибшими опухолевыми клетками или объединяют с живыми опухолевыми клетками. Эти методы в настоящее время находятся на стадии клинических исследований.
Неспецифическая иммунотерапия
Интерфероны (IFN-a р у) являются гликопротеинами, обладающими противоопухолевой и противовирусной активностью. В зависимости от дозы интерфе-роны могут или повышать, или понижать клеточный и гуморальный иммунитет. Ин-терфероны также ингибируют деление клеток и определенные процессы синтеза в различных клетках. Клинические исследования на людях продемонстрировали, что интерфероны имеют противоопухолевую активность при различных неопластических процессах, включая волосато-клеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, СПИД-ассоциированную саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и рак яичников. Однако применение интерферонов ассоциировано со значительными побочными эффектами, такими как повышение температуры, недомогание, лейкопения, алопеция и миалгии.
Определенные бактериальные адъю-ванты (BCG и производные, суспензия мертвых Corynebacterium parvum) обладают противоопухолевой активностью. Они применяются изолированно или в сочетании с опухолевыми антигенами для лечения широкого спектра опухолей, обычно в комбинации с интенсивной химиотерапией или лучевой терапией. Например, прямая инфузия BCG в опухолевую ткань приводит к регрессии меланомы и увеличению выживаемости без признаков заболевания при раке мочевого пузыря и может помочь в увеличении периода ремиссии при остром миелолейкозе, раке яичников и неходжкинскихлимфомах.
