Врожденная гиперплазия надпочечников. Дефицит 21 гидроксилазы симптомы, лечение

Врожденная гиперплазия надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой группу генетических нарушений, каждое из которых характеризуется нарушением синтеза кортизола, альдостерона или их обоих.

При различных формах врожденной гиперплазии надпочечников вследствие ау-тосомно-рецессивного генетического дефекта одного из ферментов надпочечников, которые участвуют в синтезе стероидных гормонов из холестерина, нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. Фермент может отсутствовать или его уровень может быть снижен, при этом частично или полностью нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. При формах с полным или частичным снижением синтеза кортизола секреция АКТГ, которая в норме подавляется корти-золом, значительно увеличивается. При наиболее распространенных формах, дефиците 21-гидроксилазы и 11бета-гид-роксилазы накапливаются предшественники выше уровня блока фермента и в обход его превращаются в надпочечниковые андрогены. Последующая избыточная секреция андрогенов приводит к развитию различной степени вирилизации наружных половых органов у плодов женского пола; наружные половые органы плодов мужского пола обычно сформированы правильно, без видимых дефектов. При некоторых менее распространенных формах с нарушением других ферментов  блок фермента нарушает синтез андрогенов. В результате вирилизация плодов мужского пола недостаточная, а у плодов женского пола дефекты не выявляются.

Дефицит 21 гидроксилазы

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает дефектное превращение надпочечниковых предшественников в кортизол, а также в некоторых случаях и в альдостерон, что приводит к вирилизации и иногда тяжелой гипона-триемии и гиперкалиемии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников и надпочечниковых андрогенов, иногда после введения АКТГ. Лечение заключается в назначении глюкокорти-костероидов плюс, если необходимо, минералокортикоидов, а также у некоторых пациентов женского пола со сформированными по мужскому типу наружными половыми органами выполнении хирургической реконструкции.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Заболеваемость составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 живорождений. Дефицит этого фермента полностью или частично блокирует преобразование надпочечниковых предшественников в кортизол и альдостерон, приводя к увеличению уровня прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпи-андростерона  и андростендиона. Уровень дезоксикортикостерона, дезок-сикортизола, кортизола и альдостерона в плазме низкий или не определяется.

Полный дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма, составляет до 70 % всех случаев дефицита 21-гидроксилазы. Сольтеряющая форма  является наиболее тяжелой формой дефицита 21-гидроксилазы; альдостерон при ней не вырабатывается, и происходит потеря соли, что ведет к гипонатриемии, гиперкалиемии и повышению активности ренина в плазме. Частичный дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее серьезное поражение, не-сольтеряющую форму, при которой уровень альдостерона является нормальным или лишь несколько сниженным.

Дефицит 21 гидроксилазы — симптомы и признаки

При сольтеряющей форме развивается гипонатриемия, ги-перкалиемия и гипотензия, а также вирилизация. Если заболевание не диагностируется и лечение не проводится, эта форма может привести к опасному для жизни надпочечниковому кризу со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповоле-мией и шоком.

У новорожденных девочек с сольтеряющей формой будут отмечаться неотчетливо сформированные наружные половые органы с увеличением клитора, слиянием больших половых губ, а также наличием, скорее, урогенитального синуса, а не самостоятельных отверстий уретры и влагалища. У мальчиков обычно отмечается нормальное формирование на-ружныхполовыхорганов. При значительно менее выраженном дефиците фермента у новорожденных отмечаются легкие признаки вирилизации, либо эти признаки отсутствуют, однако избыток андрогенов проявляется позже ранним появлением лобковых волос и увеличением скорости роста у детей обоих полов, увеличением клитора у девочек и увеличением пениса и более ранним изменением голоса у мальчиков.

У девочек, особенно при сольтеряю-щей форме, когда они становятся взрослыми, может нарушаться репродуктивная функция; у них могут отмечаться сращение половых губ и ановуляторные циклы или аменорея. У некоторых мальчиков, когда они вырастают, фертильность не нарушена, однако у части может отмечаться дисфункция клеток Лейдига, снижение уровня тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство мальчиков с несольтеряющей формой, даже если их не лечить, остаются фертильными, однако у некоторых нарушается сперматогенез. У пациентов с несольтеряющей формой отмечается нормальное артериальное давление.

Дефицит 21 гидроксилазы — диагностика

Пренатальный скрининг и диагностика  возможны; если риск высок, проводят анализ генов CYP21. Статус носителя  может быть определен у детей и взрослых.

У новорожденных сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона измеряют в высушенной на фильтровальной бумаге пробе крови при скрининге новорожденных. Если уровень выше, чем возрастная норма, диагноз должен быть подтвержден обнаружением низкого уровня дезок-сикортизола, кортизола, дезоксикорти-костерона, кортикостерона, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, а также определением высокого уровня DHEA и андростендиона, измеряемых в цельной крови новорожденного. Редко, если диагноз неясен, уровни этих гормонов должны быть измерены до и через 60 минут после введения АКТГ. У пациентов с более поздним появлением симптомов может помочь тест стимуляции с АКТГ, однако может потребоваться исследование генотипа. У детей с сольтеря-ющей формой понижены уровни дезокси-кортикостерона, кортикостерона и альдо-стерона, а уровень ренина высокий. Уровень метаболитов предшественников кортизола в моче  и предшественников андрогенов  также высокий, однако редко необходимо его исследование для постановки диагноза.

Дефицит 21 гидроксилазы — лечение

При надпочечниковом кризе необходима неотложная терапия с внутривенным введением жидкости. Стрессовые дозы гидрокортизона [100 мг/] вводят в виде длительной инфузии; дозу снижают через несколько недель до более физиологической заместительной дозы. Стрессовые дозы гидрокортизона также применяют для предотвращения развития надпочечникового криза при подозрении на сольтеряющую форму АГС.

Поддерживающее лечение проводят глюкокортикоидами в качестве заместительной терапии дефицита стероидов. Дексаметазон используется только у подростков после пубертата и у взрослых. Кортизона ацетат по 18—36 мг/м внутримышечно каждые 3 дня может применяться у маленьких детей, если есть сомнения в усвоении перо-ральных форм. Ответ на лечение контролируют у детей до года каждые 3 месяца, у детей старше года — каждые 3—4 месяца. Избыточное поступление глюкокорти-коидов приводит к развитию ятрогенной болезни Кушинга, вызывая ожирение, задержку роста, позднее созревание скелета. Недостаточное лечение ведет к невозможности подавить секрецию АКТГ с последующим развитием гиперандрогении приводя к вирилизации и повышенной скорости роста у детей, а также в конечном итоге преждевременному окончанию роста и низкорослости. Мониторинг включает измерение 17-гидроксипрогес-терона и DHEA или андростендиона, а также оценку скорости роста и костного возраста ежегодно.

Поддерживающее лечение при соль-теряющей форме в дополнение к глюко-кортикоидам включает заместительную терапию минералокортикоидами для восстановления гомеостаза натрия и калия. Флюдрокортизон внутрь  назначают, если развивается потеря соли. Детям первых лет жизни часто требуется дополнительное введение соли перорально примерно в течение года. Крайне важно часто проводить мониторинг состояния ребенка во время лечения.

Младенцам женского пола может потребоваться реконструктивная операция с редукционной клиторопластикой и формированием входа во влагалище. Часто в дальнейшем, когда ребенок вырастает, ему требуется хирургическое вмешательство, однако при адекватном лечении и внимании к психосексуальным проблемам можно ожидать наличие у него нормальной половой жизни и фертильности.

Для лечения во время внутриутробного периода используют глюкокортикоиды, которые назначают матери для того, чтобы подавить секрецию АКТГ гипофизом плода и таким образом уменьшить или предотвратить маскулинизацию у плода женского пола. Лечение, которое является экспериментальным, должно начинаться спустя первые несколько недель гестации.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы

При дефиците 11 бета-гидроксилазы  происходит дефектное превращение надпочечниковых предшественников, что приводит к вирилизации, гипернатриемии, гипокалиемии и гипертензии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников,  надпочечниковых андрогенов и иногда определении 11 -дезоксикортизола и 11-дезоксикорти-костерона после введения АКТГ. Лечение проводят глюкокортикоидами.

Дефицит 11бета-гидроксилазы отмечается примерно в 5 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Образование кортизола из 11-дезоксикортизола и кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона частично блокируется, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гиперпродукции 11 -дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов в надпочечниках.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — симптомы  и  признаки

У новорожденных девочек могут отмечаться неотчетливо сформированные гениталии, включающие увеличение клитора, слияние половых губ и урогениталь-ный синус. Новорожденные мальчики обычно выглядят нормальными, но у некоторых отмечается увеличение пениса. У некоторых детей клинические проявления появляются позже и включают раннее половое развитие или у пациентов женского пола нерегулярные менструации и гирсу-тизм.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — диагностика  и лечение

Пренатальная диагностика не проводится. Диагноз ставится на основании определения повышенного уровня 11-дезоксикортизола, 11 -дезоксикортикосте-рона, надпочечниковых андрогенов и ренина в плазме; уровня тетрагидро-11 -дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона, 17-гидроксикортикос-тероидов и 17-кетостероидов в моче. Если диагноз остается неясным, уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона определяют до и через 60 минут после стимуляции АКТГ. У подростков базальный уровень в плазме может быть нормальный, поэтому рекомендуют проводить тест стимуляции с АКТГ.

Лечение проводят гидрокортизоном по 5—8 мг/м² 3 раза в день для замещения отсутствующего или сниженного кортизола и вследствие этого снижения секреции АКТГ и снижения уровня 11-дезоксикор-тикостерона и надпочечниковых андрогенов до нормальных значений. Назначение минералокортикостероидов для восстановления гомеостаза натрия и калия обычно не требуется, но может понадобиться у новорожденных или во время тяжелого стресса. Ответ на лечение следует контролировать, как правило, для этого используют измерение уровня 11-дезок-сикортизола, DHEA и андростендиона в сыворотке крови, а также оценку скорости роста и костного возраста. АД следует измерять у пациентов с гипертензией.

Младенцам женского пола может потребоваться реконструктивная операция с редукционной клиторопластикой и формированием входа во влагалище. Часто в дальнейшем, когда ребенок вырастает, ему требуется хирургическое вмешательство, однако при адекватном лечении и внимании к психосексуальным проблемам можно ожидать наличие у него нормальной половой жизни и фертильности.